Sok-sok év után végre visszatért a hack ’n’slash RPG legenda. A történet Sanctuary-ben játszódik, ami körülbelül 20 évvel ezelőtt meg lett mentve a az alvilágból jövő démoni erők karmai közül, néhány bátor és erős hős által. A legtöbb hős, aki túlélte az Égő Poklok hadseregét, megőrültek ez idő leforgása alatt a történtek miatt. A többiek nagy része pedig maga mögött hagyta és eltemette ezeket az emlékeket. A Diablo III-ban a játékosok visszatérnek Sanctuary-be, hogy újra szembenézzenek a gonosz számos formájával.
