Isaac Clarke átutazik a világűrön egy könyörtelen katonával, John Carver-rel, hogy felfedezzék a nekromorfok elszabadulásának forrását. Tau Volantis jeges felszínén zuhannak le, ahol Isaac-nek meg kell küzdenie a rideg környezettel, és a közelében ólálkodó nekromorfokkal, ha végezni akar velük. A jeges bolygó ugyanis a kulcsát rejti annak, hogyan lehet végérvényesen elpusztítani ezeket a lényeket. A játék először a sorozat életében online ko-operatív támogatással is rendelkezik.